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« Médecine personnalisée », la part du bluff et celle de la réalité

Publié en ligne le 8 mars 2011 -
par Bertrand Jordan - SPS n° 292, octobre 2010

L’idée (ou le fantasme) de la médecine personnalisée peut se résumer ainsi : on va très prochainement pouvoir accéder à la totalité de l’information génétique d’une personne, en déduire l’ensemble de ses prédispositions à différentes maladies (et même à certains comportements) ainsi que sa réaction à différents types de traitements et de médicaments. On pourra alors adopter des conduites de prévention ciblées et efficaces, et traiter l’affection, lorsqu’elle apparaîtra, avec le médicament présentant le meilleur rapport entre efficacité et effets indésirables. Au-delà de l’information génétique proprement dite, la mesure d’autres paramètres (niveau d’expression de gènes, présence de différentes protéines, état de certains récepteurs) fournira des « biomarqueurs » 1 supplémentaires permettant d’adapter finement le traitement à l’état du patient.

Au niveau de l’accès à l’information génétique intégrale, il s’agit bien d’une réalité maintenant proche (moins de cinq ans à coup sûr). Les nouvelles techniques de séquençage d’ADN apparues depuis 2005 sont de plus en plus rapides et efficaces, et dès aujourd’hui la lecture intégrale de l’ADN d’une personne revient à moins de 10 000 € 2. Les progrès continuent à un rythme rapide et il est très vraisemblable que le « génome à 1000 dollars » devienne une réalité d’ici deux à trois ans. Il sera alors bien plus rationnel d’obtenir cette information systématiquement pour chaque individu (à la naissance, par exemple) plutôt que de pratiquer des analyses d’ADN ciblées lorsque le besoin en apparaît.

La traduction de cette information génétique en termes de physiopathologie (le passage du « génotype » au « phénotype ») est par contre encore très imparfaite. Bien entendu, certaines mutations entraînent systématiquement une pathologie précise (comme pour la mucoviscidose, les myopathies, la chorée de Huntington…), mais, en général, la composante génétique d’une maladie implique des dizaines, des centaines de gènes dont certains variants ont un effet aggravant ou, au contraire, protecteur. Nos connaissances sont encore très incomplètes, et les entreprisequi à l’étranger (USA) offrent de réaliser un profil génétique (actuellement beaucoup moins précis que le séquençage intégral) ne fournissent à leurs clients que des informations très vagues (« risque d’arthrite rhumatoïde accru de 20 % », c’està-dire, risque absolu passant de 1 % à 1, 2 %). La validité même de ces chiffres est sujette à caution dans la mesure où ils ont été établis sur des groupes de population auxquels le client n’appartient pas nécessaire-ment… La traduction médicale de l’information génétique est donc très partielle et entachée de grandes incertitudes.

Une vision du futur proche : la carte Vitale contenant la séquence d’ADN du patient ?

Cependant, les choses changent rapidement. Le passage prochain du pro-fil génétique (établi sur 500 000 à 1 000 000 de points dans le génome) à la lecture intégrale des trois milliards de bases de ce génome va donner une information beaucoup plus fine – incluant, en particulier, les mutations rares qui, pour des raisons techniques, ne sont guère représentées dans les profils actuels. Et la poursuite des grandes études de corrélation entre pathologies et constitution génétique 3 (études qui vont elles aussi passer à la séquence) va améliorer peu à peu la traduction du génotype en phénotype, y compris pour les maladies dont la part génétique est complexe (soit la grande majorité). Cette transition est déjà bien amorcée pour divers types de cancers pour lesquels la connaissance des caractéristiques génétiques de la cellule tumorale est déterminante pour le choix du traitement 4. On peut ainsi espérer, à terme, éradiquer la pratique de chimiothérapies peu spécifiques et fortement délabrantes, et combiner la chirurgie avec le traitement par des molécules ayant une action réellement ciblée sur les cellules tumorales. Il est certain que cette approche va s’étendre au domaine de la santé en général et que l’on va de plus en plus vers des traitements ciblés, fondés sur la connaissance du génome du patient et sur des informations scientifiques constamment mises à jour.

Au-delà de la génétique, il faut d’ailleurs élargir le propos à l’ensemble des biomarqueurs qui deviennent accessibles. Il peut s’agir de données concernant l’ADN comme ci-dessus, mais aussi du niveau d’expression d’un ensemble de gènes, de la présence de diverses protéines, de concentrations de métabolites, ou de l’activité d’enzymes comme les kinases. Le biomarqueur peut être simple ou, le plus souvent, complexe, impliquant la mesure simultanée d’un nombre important d’entités et donc une technologie sophistiquée. Le champ d’application des biomarqueurs est très large et concerne potentiellement toutes les pathologies. Ce domaine de recherches est en plein développement, avec, encore une fois, beaucoup d’exagérations et d’affirmations peu rigoureuses, qu’il s’agisse de la validité statistique des corrélations repérées ou de l’utilité clinique réelle de l’information fournie. On peut néanmoins penser que la phase critique actuelle va déboucher sur une clarification et un renforcement des exigences et que des biomarqueurs réellement valides et utiles émergeront de ces travaux : il deviendra alors indispensable de les déterminer avant tout traitement.

L’interprétation médicale d’une séquence d’ADN n’est pas évidente...

La médecine personnalisée n’est donc pas qu’un fantasme, le concept comporte une part de vérité qui va aller croissant. Les conséquences sur le système de santé sont multiples. Les médicaments vont de plus en plus s’adresser à un sous-ensemble de patients génétiquement défini, ce qui n’est pas sans poser de sérieux problèmes aux industriels de la pharmacie (déchéance du modèle de blockbuster 5 mais peut paradoxalement permettre d’accélérer les essais cliniques en les pratiquant sur des groupes d’individus sélectionnés. L’importance du diagnostic va s’accentuer, notamment – mais pas seulement – pour tous les cancers, et la mise à jour incessante des connaissances sera essentielle pour tirer le maximum de sens clinique des informations génétiques et des biomarqueurs en général. Il faudra donc disposer à l’hôpital d’installations et de personnels capables d’obtenir ces informations et de les interpréter. Le rôle de molécules ciblées, efficaces et présentant peu d’effets secondaires, va s’accroître au détriment des thérapeutiques généralistes, et réduire les temps d’hospitalisation. Il s’agit là de tendances lourdes dont l’orientation ne fait aucun doute. Seul le calendrier présente quelques incertitudes. La pratique de la médecine va donc changer. Espérons que notre système de santé, qui est (encore) l’un des meilleurs au monde, saura s’adapter à cette nouvelle donne…

1 Biomarqueur : tout paramètre biologique mesurable qui fournit des informations pour le diagnostic, le pronostic ou le choix du traitement, pour tout type de maladie.

2 Il s’agit là de données vérifiées et d’offres commerciales existantes, et non d’extrapolations publicitaires ou journalistiques.

3 Etudes dites WGAS, Whole Genome Association Studies. Il s’en est déjà pratiqué plus de 500, portant à chaque fois sur des milliers de malades et de témoins.

4 Pour les leucémies, la présence d’un réarrangement chromosomique impliquant les gènes BCR et Abl permet un traitement très efficace par le Gleevec.

5 Médicament largement prescrit et générant plus d’un milliard de dollars de chiffre d’affaires.

Publié dans le n° 292 de la revue


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