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Résistance aux antibiotiques : une crise sanitaire en vue ?

Publié en ligne le 17 janvier 2019 - Antibiotiques -
François Trémolières et Jean-Paul Krivine — SPS n° 325 juillet / septembre 2018

Depuis près de vingt ans, les autorités de santé s’inquiètent d’une possible crise sanitaire liée au développement de bactéries résistantes aux antibiotiques. En France (en 2012), 12 000 décès seraient imputables à l’absence d’antibiotiques efficaces. À l’échelle mondiale (2014), ce sont 700 000 décès qui pourraient être ainsi expliqués. Une commission d’experts britanniques évoque, si rien n’est fait, dix millions de morts dans le monde en 2050 (voir l’article « Résistance bactérienne aux antibiotiques : épidémiologie et prospective »).

À une époque où de nombreuses « alertes » sont lancées, parfois sans fondement réel ou avec une importante part spéculative, où la peur prime sur la raison et les faits, il nous a semblé important de consacrer un dossier complet à exposer ce qui est aujourd’hui un problème sanitaire important et pourrait devenir demain une crise majeure.

Cette crise annoncée est-elle inéluctable ? Va-t-on assister au développement d’épidémies meurtrières pour des pathologies aujourd’hui banales, fréquentes mais contrôlées, du simple fait que plus aucun antibiotique n’aurait d’efficacité contre des bactéries devenues résistantes ? Le scénario imaginé en 2004 par l’Association américaine de maladies infectieuses va-t-il devenir réalité ? (voir encadré).

La prochaine épidémie commence…

Afin de frapper les esprits, l’Association américaine des maladies infectieuses (IDSA) a imaginé le scénario-fiction d’une épidémie à grande échelle résistante aux antibiotiques. Quoique catastrophiste et angoissant, il n’en est pas moins crédible en l’état actuel de nos connaissances. Ce scénario constituait le préambule d’un rapport de la société savante sur les enjeux de la résistance aux antibiotiques formulant des recommandations à destination des autorités de santé  1

Jour 1. Une femme enceinte du New Hampshire âgée de 34 ans se rend chez son médecin en se plaignant d’importants maux de ventre, de vomissements, de diarrhée, de fièvre et de frissons. Une infection intestinale est diagnostiquée. Elle reçoit une réhydratation intraveineuse, une fluoroquinolone (un antibiotique) lui est prescrite puis elle est renvoyée chez elle.

Jour 2. Aux urgences d’un hôpital du Massachusetts, un petit garçon de deux ans présente une diarrhée sévère, avec vomissements , déshydrations et fièvre. Il est mis sous perfusion et on lui prescrit une céphalosporine,
un autre type d’antibiotique, puis il est admis à l’hôpital.

Jour 4. Les résultats de laboratoire du petit garçon identifie la cause de sa maladie comme étant une infection par la bactérie Salmonelle, une infection alimentaire courante. Mais la bactérie s’avère hautement
résistante aux antibiotiques habituellement utilisés pour traiter ce type d’infection, y compris les céphalosporines et les fluoroquinolones : l’enfant meurt de déshydratation et de septicémie. Quant à la femme de 34 ans, la salmonellose entraîne une fausse couche et la mort du bébé par ailleurs normal et en bonne santé, suivie par celle de la mère.

Jour 5. 325 personnes sont mortes. Des milliers d’autres, dont de nombreux enfants, des personnes âgées et d’autres personnes vulnérables, remplissent les services d’urgences du nord-est des États-Unis, se plaignant de symptômes similaires. Des cas ont été signalés dans quinze États le long de la côte Est et dans la région du centre du littoral atlantique. Des cas isolés sont rapportés dans d’autres États, dont le Texas et la Californie. Quatorze cas sont signalés au Mexique et vingt-sept au Canada.

Jour 6. Il y a déjà eu 1 730 décès et 220 000 cas d’infections aux États-Unis. L’épidémie se propage à d’autres pays. Le Canada, le Mexique et l’Europe ferment leurs frontières aux importations alimentaires en provenance des États-Unis et les voyages depuis les États-Unis sont interdits. Les pertes pour les économies américaine et mondiale atteignent bientôt des dizaines de milliards de dollars. La Food and Drud Administration- (Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments) et les Centers for Disease Control and Prevention (Centres pour le contrôle et la prévention des maladies) identifient la source des infections comme étant une société de distribution de produits laitiers située dans l’État de New-York. Ils confirment que la salmonelle provoque non seulement de graves maladies, mais surtout qu’elle est résistante à tous les antibiotiques disponibles. Les médecins ne
peuvent offrir que des traitements symptomatiques, mais aucun traitement antibiotique spécifique.

Jour 7. Le nombre de décès et de malades continue à grimper.

Vous pensez que cela ne peut pas se produire ? Vraiment ?

En 1985, du lait contaminé par Salmonella typai a infecté 200 000 personnes à travers le Midwest américain. Ce qui distingue cet événement de notre scénario, c’est le développement d’une souche bactérienne entièrement résistante aux antibiotiques et non d’une souche qui ne l’est que partiellement. Les capacités de résistance des bactéries augmentent et certaines de ces « bactéries funestes » existent déjà […].

Pouvons-nous éviter cette catastrophe ? Si nous agissons maintenant, la réponse est oui.

Traduit de l’anglais par Jessica Arroyo.

Le scénario de ce type d’infection n’est pas irréaliste. En 2016, 1 455 toxi-infections alimentaires collectives (TIAC) ont été déclarées en France, affectant 13 997 personnes, dont 634 (5 %) ont été hospitalisées (hospitalisation ou passage aux urgences) et trois sont décédées. L’agent pathogène le plus fréquemment retrouvé était Salmonelle impliqué dans 35 % des cas (voir le dossier de SPS d’octobre 2017 [1]). Ce qui reste aujourd’hui fictif, c’est la salmonelle résistante à tous les antibiotiques.

Les êtres vivants ont naturellement développé des antibiotiques efficaces contre certaines bactéries pathogènes et des bactéries résistantes sont naturellement apparues. Ainsi, la résistance aux antibiotiques a toujours existé dans la nature et la découverte par l’Homme de substances antibiotiques et la mise au point de médicaments ne pouvait échapper à ces mécanismes. Le phénomène de résistance n’est, par ailleurs, pas spécifique aux bactéries pathogènes (voir encadré).

Toutes les bactéries sont concernées

La résistance aux antibiotiques n’est pas spécifique aux bactéries responsables de maladie. Elle touche également les bactéries bénéfiques et non pathogènes qui nous colonisent et constituent notre microbiome 2. Ces bactéries résistantes représentent alors un réservoir de gènes de résistance qui pourront être transmis à des bactéries pathogènes.

On distingue les antibiotiques à large spectre qui peuvent tuer une très grande diversité d’espèces bactériennes et les antibiotiques ciblés à spectre d’hôte restreint. Lorsque l’espèce bactérienne responsable d’une infection est connue, il est préférable d’utiliser un antibiotique ciblé qui aura moins d’effet sur le microbiome et le développement de résistance.

La prise d’antibiotique va altérer notre microbiome et contribuer à augmenter ce réservoir de gènes de résistance que nous portons […]. Le microbiome nous protège contre les infections, c’est l’effet barrière. L’altération du microbiome […] diminue cet effet barrière.

La prise inutile d’un antibiotique a donc un double effet négatif pour un individu en favorisant la colonisation par des bactéries résistantes et donc un risque d’une infection ultérieure difficile à traiter et l’altération du microbiome.

Extrait de la page « Résistance aux antibiotiques » de l’Institut Pasteur (sur pasteur.fr).


La situation aujourd’hui

La prise de conscience est relativement récente et ne s’est faite que progressivement avec l’apparition de bactéries multi-résistantes (BMR) (voir l’article « Antibiotiques : du rêve au cauchemar ? »). Ces bactéries sont en général peu pathogènes sur des sujets sains, mais elles peuvent provoquer des infections graves sur des patients déjà malades, en particulier ceux qui sont immunodéprimés (cancéreux traités, transplantés, maladies auto-immunes) ou lors de certaines interventions chirurgicales. Les praticiens constatent au quotidien le problème dans les hôpitaux, mais les généralistes peuvent y être confrontés (voir l’entretien « Résistance aux antibiotiques : où en sommes-nous ? »).

Affiche de l’OMS

Si les bonnes pratiques d’utilisation avaient été bien suivies, en France, en vingt ans, la consommation d’antibiotiques aurait dû baisser des deux-tiers environ. Cela n’a pas été le cas : selon l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, elle a globalement diminué de 11,4 % entre 2000 et 2015, mais est repartie à la hausse depuis 2010 (+5,4 %) [2]. Pourtant, rien ne s’opposait à ce que nous soyons aux niveaux des Pays-Bas ou des pays scandinaves qui ont mis en place des dispositifs similaires.

De la résistance naturelle à la résistance acquise

La résistance aux antibiotiques peut résulter de plusieurs mécanismes : production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique, modification de la cible de l’antibiotique ou imperméabilisation de la membrane de la bactérie.

Certaines bactéries sont naturellement résistantes à des antimicrobiens. Plus
préoccupante, la résistance acquise concerne l’apparition d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques chez une bactérie auparavant sensible. Ces résistances peuvent survenir via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, ou bien être liées à l’acquisition de matériel génétique étranger (plasmide, transposon) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance en provenance d’une autre bactérie

Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Les résistances plasmidiques peuvent, quant à elles, concerner plusieurs antibiotiques voire plusieurs familles d’antibiotiques. Elles représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80 % des résistances acquises.

Extrait de la page « Résistanceaux antibiotiques » du site de l’Inserm (sur inserm.fr).

Le bon usage

Affiches de la campagne internationale de l’OMS

Depuis près de trente ans, des règles de bon usage, en principe contraignantes, sont proposées aux médecins français (voir l’article « Le bon usage des antibiotiques en France »). Elles devraient être acceptées sans trop de débats par les prescripteurs. Certes, le praticien a la possibilité de déroger, mais il se doit alors de considérer avec rigueur ses motivations. Le bon usage d’un antibiotique concerne également le patient, mais celui-ci n’est pas toujours bien informé et les idées reçues sont nombreuses (voir l’article « Les idées reçues en matière d’antibiotiques »).

Idéalement, la prescription d’antibiotiques ne devrait être faite que dans le cas d’une infection diagnostiquée et dont la cause est clairement identifiée. En réalité, le respect de cette séquence est difficile, particulièrement devant des affections bénignes où le patient ne sera vu qu’une seule fois. Dès les années 1960, la prescription d’antibiotiques à large spectre est devenue simple : geste rassurant sans grandes conséquences, il mettait à l’abri des erreurs par défaut et ne nécessitait plus de réflexion. En l’absence d’un diagnostic précis, on s’est habitué à donner des antibiotiques et à considérer que cela n’avait aucune importance s’ils étaient en réalité non justifiés.

Un problème mondial

Il reste encore beaucoup à faire pour que les règles de bon usage soient respectées, en France, dans une partie des pays d’Europe ou aux États-Unis. Mais le pire est à prévoir si l’on regarde ce qui se passe en Chine, en Inde et dans presque toute l’Afrique (ce qui représente près de 55 % de la population mondiale). Ainsi, l’Inde présente probablement une des situations les plus inquiétantes de la planète en termes de prescriptions et en termes d’aggravation des résistances [3]. Le rôle des porteurs sains dans le développement des BMR doit être souligné. Ainsi, une étude [4] rapporte un taux d’environ 20 % de porteurs sains dans certaines régions de l’Asie du Sud-Est pour un trait de résistance particulier, également présent dans l’eau de boisson. Un voyage en Inde ou une hospitalisation peut conduire à ramener ces bactéries en Europe. Le voyageur n’est pas malade, mais peut les transmettre à son entourage. Des mesures de précaution doivent donc être prises aussi dans ce type de situation.

Les animaux et l’environnement

Le bon usage des antibiotiques concerne également les animaux (voir l’article « Usages et mésusages des antibiotiques dans l’élevage »). Dans l’Union européenne, et jusqu’en 2006, ils étaient autorisés comme facteur de croissance (ils le sont toujours dans de nombreux pays dont les États-Unis). Mais même pour un usage thérapeutique, il reste encore beaucoup à faire.
Si la diffusion de l’animal à l’Homme n’est pas encore bien comprise et l’ampleur du phénomène objet de débats scientifiques, il semble indispensable de considérer le problème globalement : Homme, environnement et animaux.

Le futur

Améliorer le bon usage des antibiotiques est indispensable, y arriver se révèle extrêmement difficile en France et peut-être impossible à l’échelon mondial. Il faut néanmoins faire tous les efforts dans ce sens.

La mise au point de nouvelles molécules relève d’un défi à la fois scientifique et économique.

Sur le plan scientifique, des alternatives aux antibiotiques sont étudiées. Mieux comprendre les phénomènes en jeu pourrait également aider à adopter les bonnes mesures (voir l’article « La résistance aux antibiotiques : un processus évolutif façonné par les politiques de santé »).

Sur le plan économique, ce dossier revient sur une des difficultés majeures : les nouvelles molécules devront cibler des marchés de niche, marchés peu attractifs pour les industriels. C’est peut-être là un enjeu clé à considérer par les politiques publiques.

Avec ce dossier, SPS souhaite donner une compréhension large et approfondie d’une préoccupation majeure pour les années à venir.

Force est de constater que le problème du développement de la résistance aux antibiotiques dont les conséquences sont pourtant avérées suscite bien moins d’engouement médiatique (mais fait néanmoins l’objet de temps à autres de dossiers et d’articles) et de mobilisations de la part d’acteurs de la société civile que d’autres sujets aux risques encore bien hypothétiques.

Diminuer le besoin d’antibiotiques, trouver des alternatives Hygiène. L’hygiène est toujours un moyen

Hygiène. L’hygiène est toujours un moyen d’éviter les infections, et donc les traitements antibiotiques a posteriori. Les phénomènes de résistance surviennent dans tous les pays du monde mais sont surtout observés dans les pays où les niveaux d’hygiène sont faibles. En France, un contrôle très précis du portage des BMR est réalisé dans les hôpitaux lors de l’arrivée d’un nouveau patient. Ces analyses de laboratoire associées à des règles très strictes d’hygiène permettent de limiter les cas épidémiques.

Vaccination. Rappelons que la vaccination contre les infections bactériennes est un moyen d’éviter la maladie, donc le traitement
antibiotique éventuel, qui pourrait se révéler inefficace du fait d’une antibiorésistance. Elle permet également d’éviter l’effet indésirable des antibiotiques sur notre microbiome. Le vaccin contre le pneumocoque
a permis par exemple une diminution très significative de la résistance aux antibiotiques pour cette espèce.

Phagothérapie. Face à l’augmentation des résistances bactériennes aux antibiotiques et à la difficulté de concevoir de nouvelles molécules efficaces, des stratégies alternatives sont envisagées. La phagothérapie connaît depuis quelques années un regain d’intérêt de la communauté scientifique. Cette alternative à l’utilisation des antibiotiques est une voie intéressante qui consiste à éliminer les bactéries grâce à des virus spécifiques (appelés bactériophages, ou phages) tuant spécifiquement les bactéries d’une espèce.

Extrait de la page « - Résistance aux antibiotiques » de l’Institut Pasteur (sur pasteur.fr).

Références

[1] « Les intoxications alimentaires », dossier de SPS n°322, octobre 2017. Sur avis.org
[2] ANSM, « Évolution des consommations d’antibiotiques en
France entre 2000 et 2015 – Point d’Information
 », 10 janvier 2017. Sur ansm.sante.fr
[3] Klein EY et al., « Global increase and geographic convergence
in antibiotic consumption between 2000 and 2015
 », PNAS,
mars 2018, doi/10.1073/pnas.1717295115. Sur pnas.org
[4] Dortet et al., « Worldwide Dissemination of the NDM-Type Carbapenemases in Gram-Negative Bacteria », BioMed Research International, 2014, Article ID 249856, 12p.

1 “Bad bugs, No drugs. As Antibiotic Discovery Stagnates...A Public Health Crisis Brews”, Infectious Diseases Society of America (IDSA), 2004. Sur idsociety.org

2 Le microbiome désigne ici l’ensemble des bactéries hébergées par le corps humain (dix fois plus nombreuses que les cellules du corps humain).